Янв
2024
Материалы и методы
Генетически обусловленные мишени для метформина были идентифицированы как варианты в гене соответствующей мишени, связанной с уровнем HbA1c (N = 344 182) и уровнем экспрессии соответствующего гена (N ≤ 31 684).
Результаты когнитивной оценки были получены в результате полногеномных ассоциативных исследований 527 138 европейцев среднего возраста, включая 71 880 пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) клинически или по молекулярному фенотипу.
Были получены менделевские рандомизированные оценки, отражающие пожизненное применение метформина в отношении БА и когнитивных функций в общей популяции.
Далее оценивалось влияние уровня экспрессии 22 связанных с метформином генов в коре головного мозга (N = 6601 донор) на предмет развития БА.
Результаты
Генетически обусловленное использование метформина, эквивалентное снижению уровня HbA1c на 6,75 ммоль/моль (1,09%), было связано с уменьшением вероятности развития болезни Альцгеймера на 4% (P = 1,06 × 10–4) у лиц, не страдающих диабетом.
Одна мишень метформина, митохондриальный комплекс 1 (MCI), продемонстрировала сильный эффект на БА (P = 4,73 × 10-4), который не зависел от AMP-активируемой протеинкиназы.
Менделевская рандомизация экспрессии в тканях коры головного мозга показала, что снижение экспрессии связанного с MCI гена NDUFA2 было связано со снижением риска БА (P = 4,64 × 10-4) и меньшим снижением когнитивных функций.
Ограничения
По характеру менделевской рандомизации оценки этого исследования представляют средние линейные причинно-следственные связи для населения в целом.
Менделевский рандомизационный анализ молекулярных фенотипов использует небольшое количество генетических предикторов, что может привести к слабой инструментальной погрешности.
Биология метформина изучена лишь частично.
Есть вероятность, что проведенное исследование упустило мишени и гены, которые все еще находятся в стадии изучения или которые не могут быть оценены с помощью существующих генетических инструментов.
Заключение
Использование метформина, вероятно, снижает риск развития болезни Альцгеймера в общей популяции.
Экспрессия гена, связанного с митохондриальным комплексом I, NDUFA2, снижала риск болезни Альцгеймера и была связана с меньшим снижением когнитивных функций в целом.
Митохондриальная функция и ген NDUFA2 являются вероятными защитными механизмами против деменции.
