Янв
2024
Заболевания, вызванные врожденными нарушениями метаболизма, являются причиной значимой части болезней центральной нервной системы. В настоящее время известно несколько сотен генетических заболеваний, а развитие биохимии и молекулярной биологии непрерывно расширяет этот перечень. Метаболические и нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы традиционно подразделяются на три группы. К первой группе относятся заболевания с известным ферментным дефектом, что позволяет осуществлять точную и обычно пренатальную диагностику, а также обеспечивает понимание механизма заболевания. Вторая группа состоит из заболеваний с накоплением запасных веществ внутри нервных клеток, указывающим на наличие катаболического дефекта и имеющим практическое значение для диагностики. Третья группа включает гетерогенные прогрессирующие неврологические заболевания, обычно генетически детерминированные, по своему проявлению сходными с первыми группами, но биохимическое или молекулярное нарушение не идентифицируется и не предполагается. Они обычно описываются как нейродегенеративные заболевания. В настоящее время разделение приобрело абсолютный характер, так как подавляющее большинство, если не все случаи данных заболеваний являются результатом метаболического нарушения или с большой вероятностью связаны с таким нарушением.
Нарушение обычно является результатом мутации ДНК, но другие генетические процессы, особенно эпигенетические, такие как альтернативный сплайсинг, ошибки трансдукции и т.д., могут оказывать воздействие на вещества с ферментативным действием, приводя к формированию «классических» метаболических болезней. Сходные генетические нарушения могут затрагивать структурные белки (например, глиальный кислый белок при болезни Александера) или другие белки или пептиды путем повреждений, затрагивающих их локализацию и транспорт в клетке, внутриклеточное перемещение, процессинг (например, в аппарате Гольджи), катаболизм или другие функции, необходимые для выживания или функционирования клеток; большое количество заболеваний определенно или предположительно связано с такими аномалиями. Часть этих заболеваний может быть связана с наличием внутриклеточных или внутриядерных включений, как при болезни Гентингтона или некоторых типах спиноцеребеллярной дегенерации.
К сожалению, слишком мало известно о механизмах этих состояний для создания целесообразной классификации. Таким образом, в данной главе заболевания будут рассматриваться на основании предположения, что большинство, если не все, нейродегенеративные заболевания вызваны генетически детерминированными нарушениями метаболизма с действием ряда известных или (чаще всего) неизвестных механизмов, затрагивающих не только ферментные процессы, но и синтез и процессинг белков и, в меньшей степени, других веществ. Недавние открытия в области молекулярной генетики позволили картировать гены, отвечающие за многие такие заболевания, с клонированием значительной части таких генов. Белки, кодируемые данными генами, относятся к множеству типов, включая белки цитоскелета и сигнальные белки, регуляторы и факторы роста и мембранные рецепторы.
Точная природа белков в настоящее время является основным предметом исследования. Несмотря на клонирование аномального гена и определение структуры белка, механизмы большинства заболеваний остаются неизвестными, тем не менее, данные открытия позволяют уточнить классификацию и иногда диагноз (включая в некоторых случаях пренатальную диагностику) данных нарушений путем прямого исследования аномальной ДНК или белка или путем анализа групп сцепления. Для метаболических и дегенеративных заболеваний ранняя диагностика представляет не только академический интерес, так как в некоторых случаях возможно проведение специфической терапии; во многих случаях возможна пренатальная диагностика, и во всех случаях прогноз и генетическое консультирование зависят от правильной диагностики. Открылась возможность путем исследования генотипа индивидуума определять не только имеющееся заболевание, но и индивидуальную восприимчивость к определенным заболеваниям (то есть предрасположенность к сосудистому тромбозу у гетерозигот при гомоцистинурии, повышенный риск некоторых видов рака у носителей определенных генов, таких как гены BCRA при раке молочной железы, или гетерозигот по гену атаксии-телеангиэктазии). Таким образом, открывается совершенно новая область, где пока еще сложно говорить о границах, медицинских, этических и социологических последствиях. Данная часть разделена на две главы. В главе 8 рассматриваются установленные врожденные дефекты метаболизма. Основные неврологически значимые подгруппы включают нарушения метаболизма аминокислот и органических кислот, лизосомальные болезни, пероксисомные болезни и дефекты энергетического метаболизма, особенно митохондриальные болезни, но поражение центральной нервной системы возможно и при ряде других нарушений. В главе 8 рассматриваются болезни накопления, вызванные известной биохимической ошибкой, а в главе 9 — «нейродегенеративные заболевания», метаболическая причина которых не установлена. Доля заболеваний с выявленным биохимическим нарушением, несмотря на необязательное поражение катаболизма, в настоящее время растет, граница между группами размывается с перспективой исчезновения после открытия всех молекулярных механизмов. В результате клиническая картина все еще принимается во внимание, например, лейкодистрофии описаны в главе 9, хотя дефект метаболизма изучен. Некоторые редкие заболевание, которые могут характеризоваться полностью отличными механизмами, включены в данную главу для удобства, даже если в некоторых случаях их прогрессирующая природа не установлена.
