Ноя
2023
Лечение болезни ПаркинсонаКарбидопа/леводопа (основная терапия)
Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях — антихолинергические препараты
Агонисты дофамина
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), всегда используемые совместно с леводопой, особенно при ослаблении ответа на леводопу
Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления
Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки
Для уменьшения выраженности симптомов болезни Паркинсона широко применяют ряд пероральных лекарственных препаратов (см. таблицу Некоторые широко используемые пероральные противопаркинсонические препараты).
Наиболее эффективным служит леводопа. Однако, когда болезнь Паркинсона усугубляется, иногда и вскоре после ее диагностики, ответ на леводопу может ослабевать, вызывая изменения двигательных симптомов и дискинезий (см. ниже). Чтобы сократить продолжительность терапии леводопой и, таким образом, свести к минимуму такие эффекты, врачи могут лечить более молодых пациентов с легкой степенью инвалидизации при помощи в первую очередь таких препаратов:
ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)
агонистов дофамина (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин)
амантадина (который также является наилучшим вариантом при попытке уменьшить «дискинезии на пике дозы»)
Тем не менее, если эти препараты контролируют симптомы недостаточно, следует незамедлительно начать терапию леводопой, поскольку это, как правило, позволяет значительно улучшить качество жизни. Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что леводопа становится неэффективной вследствие прогрессирования заболевания, а не вследствие кумулятивного воздействия леводопы, как считалось ранее, поэтому раннее применение леводопы, вероятно, не увеличит риск развития неэффективности препарата.
У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).
Примесь леводопы
Леводопа является метаболическим предшественником дофамина, проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин. Комбинированное назначение ингибитора периферической декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.
Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности и часто значительно ослабляет интенсивность тремора.
Частыми краткосрочными нежелательными эффектамилеводопы являются
Тошнота
Рвота
Головокружение
Частые длительные нежелательные эффекты:
Психические и психиатрические нарушения (например, бред со спутанностью сознания, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])
Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)
Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.
По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.
Дозу карбидопы/леводопы повышают каждые 4–7 дней до тех пор, пока не будет достигнут максимальный эффект, или пока не разовьется нежелательный эффект. Риск развития нежелательных эффектов может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низкой дозы, например, с половины таблетки карбидопы/леводопы по 25/100 мг 3–4 раза в день (12,5/50 мг 3–4 раза в день) и медленно увеличивать дозу до примерно одной таблетки по 25/100 мг до 4 раз в день. В зависимости от переносимости препарата пациентом и его реакции на прием, врачи могут увеличивать дозу еженедельно до 2 или 3 таблеток 4 раза в день. В более редких случаях дозу леводопы можно увеличить до 3 таблеток 5 раз в день. Большинству пациентов с БП требуется прием леводопы по 400–1200 мг/день в разделенных дозах каждые 2–5 часов, но в очень редких случаях нарушения всасывания потребуется доза до 3000 мг/день.
Предпочтительно не назначать леводопу с пищей, поскольку белок может уменьшить всасывание леводопы. Рекомендуется от 4 до 5 доз леводопы в день, чтобы уменьшить влияние колебания уровней леводопы в плазме на функциональное состояние различных базальных ганглиев, которое может вызвать моторные флуктуации и дискинезии.
Если преобладают периферические побочные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы.
Домперидон может быть использован для лечения побочных эффектов леводопы (и других противопаркинсонических препаратов). Он блокирует периферические дофаминовые рецепторы и не проникает через гематоэнцефалический барьер, соответственно, не воздействуя на головной мозг. Уменьшая декарбоксилирование леводопы до дофамина, домперидон уменьшает периферические побочные эффекты леводопы, тем самым уменьшая тошноту, рвоту и ортостатическую гипотензию. Рекомендуемые дозы:
С немедленным высвобождением: 10 мг перорально 3 раза в день, с повышением дозы до 20 мг 3 раза в день при необходимости
Пролонгированного действия: 30–60 мг 1 раз утром (эта доза может быть достаточной для контроля периферических побочных эффектов леводопы)
Домперидон обычно не доступен в США.
Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды; она удобна у пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением.
Доступна форма с контролируемым высвобождением карбидопы/леводопы; однако, она, как правило, используется только для лечения ночных симптомов, потому что при приеме с пищей ее абсорбция является неустойчивой и она может находиться в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.
Доступны или находятся на стадии разработки новые лекарственные формы леводопы, однако ни одна из них еще не доказала своего превосходства по сравнению с карбидопой/леводопой 25/100 мг с немедленным высвобождением.
Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций применяется леводопа, несмотря на вызванные приемом леводопы галлюцинации или делирий. В таких случаях галлюцинации и делирий можно лечить с помощью лекарственных препаратов.
Психоз лечат кветиапином или клозапином внутрь; эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидоан, оланзапина, всех типичных психотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Лечение кветиапином может быть начато с дозы 25 мг на ночь с повышением дозы на 25 мг каждые 1–3 дня вплоть до 400 мг на ночь или по 200 мг 2 раза в день. Несмотря на то, что клозапин наиболее эффективен, его использование ограничено из-за риска вызвать агранулоцитоз (по оценкам, частота развития этого нежелательного эффекта составляет 1%). При назначении клозапина его доза может составлять от 12,5–50 мг 1 раз в день до 12,5–25 мг 2 раза в день. Проводят общий анализ крови, еженедельно в течение 6 месяцев, затем каждые 2 недели в течение еще 6 месяцев, а затем каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов. Последние данные свидетельствуют, что для лечения психотических симптомов эффективен пимавансерин, не усугубляющий симптомы паркинсонизма; также при этом не требуется мониторинг уровня препарата. Если в дальнейшем эффективность и безопасность пимавансерина подтвердятся, он может стать препаратом выбора для лечения психоза в рамках БП.
После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной до неэффективной (колебания «да-нет эффекта»), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут развиться до следующего планового приема препарата («нет эффекта»). Дискинезии и эффект отключения обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы (в частности, коротким периодом полувыведения пероральной формы) и прогрессирования заболевания.
На ранних стадиях болезни Паркинсона есть достаточное количество уцелевших нейронов, чтобы предотвратить любую перенасыщенность дофаминергических рецепторов черной субстанции. В результате дискинезии возникают реже, а терапевтический эффект леводопы длится дольше из-за обратного захвата избыточного количества леводопы и ее повторного использования. По мере дальнейшего истощения дофаминергических нейронов, каждая доза леводопы насыщает все больше и больше дофаминовых рецепторов, что приводит к дискинезиям и моторным флуктуациям, поскольку доставка леводопы в черную субстанцию становится зависимой от периода полувыведения леводопы из плазмы (1,5–2 часа).
Тем не менее дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, которая сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA-(N-метил-d-аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 часов, что вызывает неудобство. Альтернативными методами уменьшения периодов эффекта отключения (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; при купировании дискинезии может помочь амантадин.
Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля (доступен на рынке в Европе) можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Изучают применение этой лекарственной формы для лечения тяжелых колебаний двигательной функции и/или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно. Выявлено, что эта лекарственная форма позволяет значительно уменьшить периоды «нет эффекта» и повысить качество жизни.
Амантадин
Амантадин наиболее часто применяют для следующего:
Уменьшение выраженности дискинезии, вызванной приемом леводопы
Уменьшение тремора
На ранних стадиях болезни Паркинсона с легкими нарушениями амантадин целесообразно применять в качестве монотерапии, а затем – совместно с леводопой для повышения ее эффективности. Он может усиливать дофаминергическую активность, антихолинергическое действие или и то и другое. Амантадин также является антагонистом рецепторов NMDA и, таким образом, может способствовать замедлению прогрессирования БП и дискинезий. При применении в качестве монотерапии амантадин часто теряет свою эффективность в течение нескольких месяцев.
