Июн
2023
Материалы и методы
С помощью портала знаний о цереброваскулярных заболеваниях была получена когорта из 84 353 пациентов из 24 опубликованных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).
Из них 7843 имели rIA, а 76 510 были контрольными пациентами.
Участники были европейского или восточноазиатского происхождения.
В исследовании использовались функциональная геномика и анализ генной нагрузки, а также анализировались данные по однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) для оценки генетических факторов риска.
Результаты
Анализ GWAS выявил 5 независимых генетических локусов, имеющих значение для rIA.
К ним относятся CDKN2B, EDNRA, RBBP8, RP1 и FDG6.
Среди них локус FGD6 ранее не считался фактором риска.
Мутационный вес на уровне гена определяли с помощью анализа SNP.
Выяснилось, что FGD6 был связан с 21 SNP и достиг значимости для всего транскриптома.
Количественное картирование экспрессии локусов показало, что rs12310399 вызывает снижение экспрессии FGD6 в артериальной ткани.
Секвенирование одноклеточной РНК нормальных цереброваскулярных клеток человека выявило высокую экспрессию FGD6 в 1 из 3 артериальных линий.
Было показано, что FGD6 играет роль в регуляции ангиогенеза и перестройки актинового цитоскелета.
Заключение
В ходе исследования было выявлено 5 независимых генетических локусов, имеющих полногеномное значение для разрыва внутричерепной аневризмы (rIA).
Среди них был идентифицирован новый локус FGD6, который ранее не участвовал в биологии rIA.
Анализ генной нагрузки и функциональная характеристика показали, что генетическая изменчивость в локусе FGD6 со сниженной экспрессией в артериальной ткани способствует риску rIA.
Анализ секвенирования РНК одиночных клеток эндотелиальных и периваскулярных клеток показал экспрессию FGD6 в нервно-сосудистых клетках, где изменения в FGD6 изменили клеточную идентичность и функцию.
