Ноя
2021
Вступление
Рассеянный склероз (РС) — наиболее распространенное иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. РС патологически характеризуется мультифокальными областями демиелинизации с потерей олигодендроцитов и рубцеванием астроглии. Поражение аксонов также является заметным патологическим признаком, особенно на более поздних стадиях. Определенные клинические признаки типичны для рассеянного склероза, но болезнь имеет очень изменчивый темп и множество атипичных форм.
В 2015 году РС страдали около 2,3 миллиона человек, причем наука до сих пор не знает ответов на многие важные вопросы по поводу этого заболевания, в том числе почему оно возникает. До сих пор не удалось создать и эффективного лекарства против РС. Тем не менее, наши знания сегодня куда более обширны, чем в 1868 году, когда РС был впервые описан выдающимся французским неврологом Жаном-Мартеном Шарко.
Причины рассеянного склероза
Точная этиология болезни неизвестна до сих пор, как констатируется в одном из обзоров в журнале The Lancet. Наиболее распространенная гипотеза заключается в том, что РС начинается как воспалительное заболевание с вовлечением иммунной системы, которое характеризуется появлением аутореактивных лимфоцитов. Позже присоединяются активация нейроглии и хроническая нейродегенерация.
Прямые доказательства аутоиммунной причины РС отсутствуют, поскольку никакие специфические аутоантитела или аутореактивные Т-клетки, направленные против аутоантигена в центральной нервной системе, не могут пассивно передавать РС экспериментальным животным. Прогрессирование болезни включает дегенеративную фазу церебральной атрофии и потери аксонов, которая явно не связана с иммунными механизмами или воспалением.
Альтернативные гипотезы возникновения РС :
Возможная иммунная (но не аутоиммунная) этиология из-за хронической вирусной инфекции, однако, за исключением некоторых доказательств различий в инфицировании вирусом Эпштейна-Барр, распространенным патогеном, ни один уникальный вирус не был постоянно связан с РС.
Неиммунная невоспалительная этиология из-за генетически детерминированного дегенеративного процесса нейроглии.
Патогенез рассеянного склероза
Характерная особенность нейропатологического процесса при болезни является наличие очаговых демиелинизированных бляшек в центральной нервной системе, в сопровождении различной степени воспаления и глиоза, с частичным сохранением аксонов. Эти поражения обычно локализуются в зрительных нервах, спинном мозге, стволе мозга, мозжечке, а также в юкстакортикальном и перивентрикулярном белом веществе. Кроме того, демиелинизированные поражения также могут быть обнаружены в мозолистом теле и корковом сером веществе.
Хотя традиционно считается заболеванием очаговых поражений белого вещества, спектр патологии рассеянного склероза теперь понимается как охватывающий более широкий спектр аномалий, включая диффузное поражение так называемого нормально выглядящего белого вещества и нормально выглядящего серого вещества на магнитно-резонансной томографии (МРТ), при этом оба связаны с прогрессирующей потерей объема мозга. Воспалительная корковая демиелинизация обнаружена в 38% подтвержденных биопсией случаев раннего РС.
Эпидемиология и факторы риска рассеянного склероза
Статистика болезни неутешительна. Среди расстройств центральной нервной системы РС является наиболее частой причиной постоянной инвалидности у молодых людей, если не считать травмы, свидетельствует обзор в The New England Journal of Medicine. РС чаще поражает женщин, чем мужчин. Систематический обзор 28 эпидемиологических исследований показал, что с 1955 по 2000 год расчетное соотношение заболеваемости РС среди женщин и мужчин увеличилось с 1,4: 1 до 2,3: 1. Более поздний систематический обзор и метаанализ предоставили доказательства, свидетельствующие о том, что заболеваемость РС по неизвестной пока что причине увеличивается у женщин.
Средний возраст начала рассеянного склероза колеблется от 28 до 31 года в различных исследованиях; клинически заболевание обычно проявляется в возрасте от 15 до 45 лет, манифестация редко встречается в первые годы жизни или в седьмом десятилетии. Средний возраст начала заболевания у женщин на несколько лет меньше, чем у мужчин. Также есть различия по возрастам возникновения различных форм РС.
Генетическая предрасположенность. Есть более 100 полиморфизмов, ассоциированных с РС в различных исследованиях. Одной из наиболее сильных ассоциаций является то, что риск развития РС связан с определенными аллелями класса I и класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC), особенно с локусом HLA-DRB1. Растущее количество данных свидетельствует о том, что риск рассеянного склероза связан с несколькими генами, не относящимися к MHC, с умеренным эффектом (например, CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8 и TNFRSF1A). Кроме того, полиморфизм в гене IL-7R может немного увеличить риск РС.
В исследованиях близнецов риск развития рассеянного склероза у пар дизиготных близнецов такой же, как и у братьев и сестер (от 3 до 5 %), однако риск монозиготных близнецов составляет не менее 20 % и может достигать почти 39 %. В рамках генетического консультирования риск РС для братьев и сестер составляет от 3 до 5 %. Исследования здоровых членов семьи, которые отметили отклонения при МРТ-сканировании, показывают, что риск может быть еще выше.
Частота семейного РС варьирует от 3 до 23 % в разных исследованиях. Одно хорошо спланированное популяционное исследование 8205 датских пациентов с РС показало, что относительный пожизненный риск РС увеличился в семь раз (95% ДИ 5,8-8,8) среди родственников первой степени родства (n = 19 615). Избыточный семейный риск на протяжении всей жизни для родственников первой степени родства составил 2,5 % (95% ДИ 2,0–3,2) в дополнение к спорадическому абсолютному риску РС у датских женщин и мужчин в 0,5 и 0,3 %, соответственно. Эти спорадические показатели среди датского населения являются одними из самых высоких в мире.
Накапливающиеся данные показывают, что восприимчивость к РС зависит от пола больного родителя. В большинстве, но не во всех исследованиях обнаружен эффект материнского происхождения с преобладанием материнской формы наследования предрасположенности к РС. Напротив, исследования пар родитель-ребенок с РС показали, что отцовская передача равна или превышает материнскую передачу. Объяснение этого несоответствия неясно, но эпигенетические механизмы (например, модификации ДНК, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, которые не изменяют последовательность ДНК), передаваемые посредством деления клеток, могут быть вовлечены в прямую передачу от больного родителя.
Экологические факторы. Факторы окружающей среды, кажется, играют важную роль в определении риска РС. К ним относятся вирусные инфекции, географическая широта и место рождения, воздействие солнечного света и уровни витамина D и другие.
Вирусные инфекции. Данные литературы поддерживают возможный инфекционный стимул иммунной системы в качестве триггера для РС. Хотя для многих вирусы была обнаружена корреляция с РС, никаких конкретных доказательств связи вирусов непосредственно с развитием РС не обнаружено. Все больше внимания уделяется вирусу Эпштейна-Барр, вызывающему инфекционный мононуклеоз, как возможной причине или спусковому крючку РС.
Цитомегаловирусная инфекция потенциально связана с защитой от рассеянного склероза в двух исследованиях случай-контроль, одно из которых было сосредоточено на педиатрическом начале рассеянного склероза, а другое — на широком диапазоне проявлений. Последнее исследование показало, что отрицательная связь была устойчивой, когда случаи РС с дебютом у детей были исключены из анализа, что позволяет предположить, что цитомегаловирусная инфекция также защищает от РС у взрослых. Однако неясно, как такая инфекция будет защищать.
Вирус ветряной оспы (VZV) также был связан с РС в некоторых исследованиях. Исследование случай-контроль обнаружило вирусные частицы, идентичные VZV, и ДНК из VZV в образцах спинномозговой жидкости от пациентов с острыми рецидивами рассеянного склероза. Вирусные частицы не были обнаружены в образцах спинномозговой жидкости пациентов с РС в стадии ремиссии или в образцах контрольных субъектов, а ДНК из VZV не была обнаружена у большинства пациентов в стадии ремиссии. Эти данные свидетельствуют о том, что VZV может участвовать или активироваться одновременно с обострениями рассеянного склероза. Однако они требуют подтверждения в дополнительных исследованиях.
Другая гипотеза предполагает, что инфекции в раннем возрасте могут ослабить реакцию, ведущую к аутоиммунным расстройствам, таким как РC. В поддержку этой теории популяционное исследование случай-контроль показало, что более частое общение с младенческими братьями и сестрами в течение первых шести лет жизни было обратно пропорционально связано с риском РС. Предлагаемое объяснение заключалось в том, что более высокий уровень воздействия на братьев и сестер в раннем возрасте приводит к увеличению или повторному заражению в раннем возрасте; это, в свою очередь, обеспечивает защиту от аутоиммунитета в более позднем возрасте.
Географические факторы Заболеваемость и распространенность РС варьирует географически. Регионы с высокой частотой встречаемости (распространенность 60 на 100 000 и более) включают всю Европу (включая азиатскую часть России), юг Канады, север Соединенных Штатов, Новую Зеландию и юго-восток Австралии. Во многих из этих областей распространенность превышает 100 на 100 000 человек; самый высокий зарегистрированный уровень (300 на 100 000) — на Оркнейских островах.
Ранее считалось, что географические различия в распространенности РС частично объясняются расовыми различиями. Белое население, особенно из Северной Европы, оказалось наиболее восприимчивым, в то время как люди азиатского, африканского или американского индейского происхождения, по-видимому, имели самый низкий риск, а другие группы были промежуточными. Однако последующие исследования в Соединенных Штатах продемонстрировали повышенную заболеваемость РС у чернокожих взрослых и детей, предполагая, что эта расовая предрасположенность может меняться.
Также широко распространено мнение о связи между широтой и РС, при этом риск РС увеличивается с юга на север. Например, в анализе, проведенном в рамках исследования «Здоровье медсестер», скорректированные коэффициенты ставок составили 3,5 для северных Соединенных Штатов и 2,7 для средних ярусов по сравнению с южными. Считается, что люди, мигрирующие из зоны высокого риска в зону низкого риска после достижения полового созревания, несут с собой свой прежний высокий риск, в то время как те, кто мигрирует в детстве, похоже, имеют риск, связанный с новой зоной, в которую они мигрировали.
Однако универсальная связь между широтой жизни и риском РС была поставлена под сомнение выводами систематического обзора 2010 г. и метаанализа эпидемиологических исследований РС. Результаты показали, что, хотя распространенность РС увеличивалась с увеличением географической широты в Западной Европе, Северной Америке и Австралии / Новой Зеландии, заболеваемость РС увеличивалась с увеличением географической широты только в Австралии / Новой Зеландии, а не в Западной Европе или Северной Америке. Таким образом, в северном полушарии не было широтного градиента заболеваемости РС. В отсутствие связи с заболеваемостью наблюдаемый широтный градиент распространенности РС можно объяснить другими факторами, такими как время выживания, диагностическая точность и вероятность установления диагноза.
Солнечный свет и витамин D. Одно из предложенных объяснений возможной связи РС с широтой является то, что воздействие солнечного света может быть защитным, либо из-за эффекта ультрафиолетового излучения или из-за витамина D. В ряде исследований была обнаружена обратная зависимость между воздействием солнца, воздействием ультрафиолетового излучения или уровнями витамина D в сыворотке крови и риском или распространенностью РС, в то время как другие показали, что эти факторы обратно пропорциональны активности заболевания РС.
