Авг
2015
Причины развития болезни Паркинсона
Развитие паркинсонизма может быть связано и с воздействием некоторых токсинов, таких как марганец, угарный газ, МПТФ.
Марганец. Паркинсонический синдром у экспериментальных животных и шахтеров может возникать под воздействием высокой концентрации марганца. Патоморфологической основой марганцевого паркинсонизма является утрата нейронов бледного шара и черной субстанции, вероятно, в результате прямого токсического действия металла.
Окись углерода (угарный газ). Паркинсонизм может быть вызван воздействием высокой концентрации окиси углерода. Этот вариант токсического паркинсонизма обычно не реагирует на препараты леводопы, что позволяет отличить его от болезни Паркинсона. В основе синдрома лежит гибель нейронов стриатума и бледного шара.
МПТФ. У нескольких наркоманов, вводивших себе внутривенно мепередин с примесью МПТФ, остро развился паркинсонический синдром. В последующем он был воспроизведен у лабораторных животных путем введения одного МПТФ. Полагают, что МПТФ превращается с помощью МАО типа В в активный метаболит, МПФ+, который накапливается в дофаминергических окончаниях с помощью дофаминовой высокоаффинной транспортной системы. В дофаминергических нейронах МПФ+ хранится, будучи связанным с нейромеланином. Медленно высвобождаясь, он тормозит комплекс I митохондрий электронно-транспортной цепи, способствуя избыточному образованию свободных радикалов, токсичных для нейронов. Хотя МПФ+ способен тормозить комплекс I и в других клетках, они освобождаются от него быстрее, чем дофаминергические нейроны.
ПЭТ у нескольких асимптомных лиц, вводивших МПТФ, выявило снижение численности дофаминергических окончаний. У нескольких из этих лиц в последующем развились симптомы паркинсонизма. Это еще раз подтверждает предположение, что возрастная убыль нейронов может способствовать развитию заболевания.
Патогенез болезни Паркинсона
Патоморфологической основой болезни Паркинсона является снижение численности дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции и, в меньшей степени, вентральной покрышки. Прежде чем эти нейроны погибнут, в них образуются эозинофильные цитоплазматические включения, называемые тельцами Леви. Утрата более чем 80% пигментированных дофаминергических нейронов черной субстанции приводит к значительному снижению численности пресинаптических дофаминергических окончаний и, соответственно, зон обратного захвата дофамина и снижению активности тирозингидроксилазы, а также снижению содержания дофамина в скорлупе. В меньшей степени лишаются дофаминергической иннервации хвостатое ядро, прилежащее ядро, лобная кора, которые получают иннервацию преимущественно от вентральной покрышки. Уровень метаболитов дофамина, таких как гомованильная кислота или дигидроксифенилацетат, снижается в меньшей степени, чем уровень самого дофамина, что указывает на усиление кругооборота дофамина и повышение активности оставшихся дофаминергических окончаний. Посмертные исследования показали, что число дофаминовых D1- и D2-рецепторов у нелеченных больных с болезнью Паркинсона повышено. Однако у больных, подвергшихся лечению, подобных изменений не обнаруживается либо из-за длительной лекарственной стимуляции этих рецепторов, либо из-за вторичных изменений постсинаптических стриарных нейронов.
Из-за снижения выделения дофамина ослабляется опосредованное В2-рецепторами торможение стриатума, что приводит к гиперакгивности непрямого пути. Одновременно ослабляется опосредованная D1-рецепторами стимуляция стриатума, что приводит к снижению активности прямого пути. Согласно этой модели, у больных с болезнью Паркинсона возникают трудности при выполнении заданий, связанных с реализацией последовательных движений, — вследствие снижения функции прямого пути, а также возникает избыточное торможение сопутствующих движений, приводящее к олигокинезии и брадикинезии, — вследствие повышенной активности непрямого пути.
При болезни Паркинсона снижается численность и норадренергических нейронов в голубом пятне, а затем и норадренергических окончаний в передних отделах мозга. У животных с экспериментальным паркинсонизмом выявлен повышенный кругооборот ацетилхолина в головном мозге, однако эти изменения не были подтверждены при исследовании больных паркинсонизмом. У больных с болезнью Паркинсона антагонисты мускариновых холинорецепторов (холинолитики) уменьшают выраженность симптомов, особенно тремора.
У нелеченных лабораторных животных с экспериментальным паркинсонизмом отмечено снижение численности ГАМК-рецепторов в наружном сегменте бледного шара и ее повышение во внутреннем сегменте бледного шара и черной субстанции. Эти данные соответствуют предположениям о гиперактивности непрямого пути и гипоакгивности прямого пути при болезни Паркинсона. Агонисты ГАМК-рецепторов могут оказывать благоприятное действие при болезни Паркинсона, ослабляя вызываемое стрессом усиление симптомов. При исследовании головного мозга у больных с болезнью Паркинсона отмечено снижение концентрации серотонина, но нет убедительных доказательств снижения численности нейронов ядер шва. У больных болезнью Паркинсона, страдающих депрессией, содержание серотонинергических маркеров в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных без депрессии. Поэтому антидепрессанты, воздействующие на серотонинергическую систему, часто используются для лечения аффективных расстройств при болезни Паркинсона.
В стриатуме обнаружена высокая концентрация энкефалина и динорфина. Первый преимущественно сконцентрирован в ГАМК-ергических проекционных нейронах непрямого пути, второй — в ГАМК-ергических нейронах прямого пути. Хотя в бледном шаре и черной субстанции выявлена высокая концентрация опиоидныхи каннабиноидных рецепторов, практически не проводились исследования эффективности опиоидов и каннабиноидов при паркинсонизме.
Хотя глутамат, субстанция Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин также могут быть вовлечены в патогенез болезни Паркинсона, в настоящее время нет средств, которые бы селективно влияли на эти системы. С теоретической точки зрения, торможение глугаматергической передачи в кортикостриарных или субталамопаллидарных путях может быть эффективно при болезни Паркинсона. Однако в настоящее время проводятся клинические исследования, проверяющие эту гипотезу.
Избирательная чувствительность. Гибель дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона может быть связана с несколькими факторами. Во-первых, с возрастным снижением численности дофаминергических клеток. Как посмертные патоморфологические исследования, так и данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что у человека с возрастом происходит естественная убыль дофаминергических нейронов и их окончаний. Этот феномен в сочетании с действием генетических и внешних факторов может объяснить повышение заболеваемости болезнью Паркинсона с возрастом. Возможно, что у некоторых лиц с рождения отмечается более низкое количество дофаминергических нейронов. Соответственно, можно предположить, что даже в результате нормального старения численность нейронов опустится ниже порогового значения, вызывающего развитие симптомов. У других действуют генетические факторы, которые ускоряют возрастную гибель нейронов. Отмечено, что у больных, которые в молодые годы испытали действие некоторых токсинов или инфекционных агентов, снижающих численность дофаминергических нейронов, с возрастом возможно усиление симптомов, вероятно, в результате «наложения» процесса возрастной гибели нейронов.
Только у небольшой части больных с болезнью Паркинсона заболевание имеет семейный характер, при этом генетический дефект может наследоваться по аутосомно-доминантному типу или передаваться с митохондриальным геномом от матери. В нескольких семьях с аутосомно-доминантным типом наследования паркинсонизма выявлена мутация в гене альфа-синуклеина. В последующем было обнаружено, что альфа-синуклеин — основной компонент телец Леви. В связи с этим предполагают, что накопление и патологическая агрегация альфа-синуклеина может быть ключевым фактором, ведущим к гибели клетки через стимуляцию механизмов программированного клеточного самоубийства (апоптоза). При этом накопление альфа-синуклеина может быть связано с генетически детерминированными изменениями в его структуре, посттрансляционными патологическими изменениями его конформации или нарушением функции систем, предотвращающих накопление белков в клетке и обеспечивающих их метаболическую деградацию. У значительной части больных с болезнью Паркинсона выявляется митохондриальная дисфункция, которая может способствовать повышенному образованию свободных радикалов, являющихся побочным продуктом неэффективного энергетического метаболизма. В черной субстанции в норме обнаруживается высокая концентрация антиоксидантных веществ («чистильщиков» свободных радикалов), таких как глутатион и каталаза, однако при болезни Паркинсона их содержание в мозге значительно снижается. Возможно, что нарушение баланса образования и обезвреживания свободных радикалов играет важную роль в патогенезе этого заболевания.
Экзогенные факторы. Пандемия гриппа, вспыхнувшая после Первой мировой войны, сопровождалась редкими случаями энцефалита Экономо. У этих больных развивался острый паркинсонический синдром, который часто сопровождался дополнительными проявлениями, такими как окулогирные кризы. У других больных аналогичные проявления развивались спустя месяцы или годы после острой фазы заболевания. При патоморфологическом исследовании головного мозга у больных с постэнцефалитическим паркинсонизмом выявлялись нейрофибриллярные клубочки в черной субстанции, а не тельца Леви, характерные для болезни Паркинсона. Предполагают, что возбудителем заболевания был вирус, который мог проникать в нейроны черной субстанции и приводить к их деструкции, вызывая синдром паркинсонизма немедленно либо отсроченно. Этот вирус был причиной значительного числа случаев паркинсонизма начиная с 1930-х годов. В последующем были описаны случаи паркинсонизма, вызванные энцефалитами другой этиологии.
